雌激素受体与围产期抑郁的相关性研究进展

      【摘要】 围产期抑郁为高发病率、高致残率、高治愈率疾病，发病率约为 20% ～36．5% 。围生期雌激素水平的急剧波动是围产期抑郁发生的特征性生理诱因，雌激素及其受体基因多态性与围产期抑郁可能相关。研究显示，五羟色胺转运蛋白基因多态性与抑郁症的发病相关，集中在五羟色胺转运体基因连锁多肽性区域，但是否与围产期抑郁症有关，尚待进一步证实。本文对雌激素受体、五羟色胺转运体基因多态性及两者之间与围产期抑郁症的相关性的研究进展做一综述。

      【关键词】 围产期抑郁症;雌激素;雌激素受体;5-羟色胺;5-HTTLPＲ 基因多态性。

      孕产妇的抑郁情绪常开始出现于妊娠早期，妊娠晚期到 产后 1 年尤其凸显，因此把这一特殊时期发生的抑郁情绪称为围产期抑郁(perinatal depression，PND)，主要表现为心情的持续性低落，可分为产前抑郁(antenatal depression，AD) 和产后抑郁(postnatal depression，PD)，发病率约为 20% ～ 36．5% 。研究显示，妊娠期前3个月孕妇体内雌激素水平剧增，较非孕时增长近10倍;妊娠中晚期雌激素水平平稳增长，孕足月时的雌激素水平约为非孕时的100倍;相应的，妊娠期前3个月的抑郁症发病率明显高于其他孕期。提示 妊娠期抑郁症发病与妊娠期孕妇体内雌激素水平剧烈波动有关。雌激素受体(estrogen receptor，EＲ)调控着雌激素的生理功能，也在调节情绪方面起着重要作用。雌激素受体有两种亚型(EＲα 和 EＲβ)，雌激素受体基因通过点突变可导致不同个体间 EＲ 的表达水平与功能产生差异，从而影响体内雌激素的最终生物学效应。研究表明，抑郁症患者中五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，亦称血清素(serotonin)的含量下降。5-HT 作为抑郁发病机制的主要递质，其代谢调控蛋白五羟色胺转运蛋白(5-HT transporter，5-HTT/serotonin transporter，SEＲT)的基因多态性与抑郁发病可能相关，更多的集中在五羟色胺转运体基因连锁多态性(SEＲT genelinked polymorphic region，5-HTTLPＲ)。本文对 EＲ、5-HTTLPＲ基因多态性以及两者之间与 PND 的相关性的研究进展做一综述。 1 EＲ及其多态性与 PND 的相关性雌激素受体包括两种亚型:EＲα 和 EＲβ。1958 年发现 经典雌激素受体即 EＲα，1986 年 Green 等获得克隆。1996 年 Kuiper 等在鼠前列腺和卵巢中发现一种新型雌激素受体 (EＲβ)，同年由 Mosselman 等克降出人源性 EＲβ。EＲα 基因位于 6 号染色体的 6q24 ～ 27 区，由140kb碱基构成，编码由 595 个氨基酸组成的分子量为 66kDa 的蛋白质。EＲβ 位于 14 号染色体的 14q22-24 区，由 40Kb 碱基构成，编码由 485 个氨基酸组成的分子量为 54． 3kDa 的蛋白质。编码 EＲα 和EＲβ 的基因均含有 8 个外显子和 7 个内含子，均分为 A、 B、 C、 D、 E 和 F6 个功能区，在 A/B 区有一个非配基依赖性转录 激活功能区(activition function 1，AF1)， C 区为 DNA 结合区 (DNA binding domain，DBD)， D 区是多变铰链区(hinge region)，E/F 区包括配体结合区(ligandbindingdomain，LBD) 和配基依赖性转录激活功能区(AF2)。 有学者们发现，绝经后妇女的骨质疏松、乳腺癌、子宫内 膜癌、原因不明月经过少等女性疾病及阿尔茨海默病、冠心病、糖尿病、前列腺癌、儿童性早熟的发生等都可能与 EＲ 基因多态性有关系。雌激素受体 α 基因的多态性研究主要 集中在外显子和第一内含子上。

      目前研究最多的EＲα 基因外显子的多态性位点包括:(1)第 1 外显子①第 10 位密码子 T→C(rs2077647)，为编码丝氨酸的同义突变。②第 87 位密 码子 G→C(rs746432)，为编码丙氨酸的同义突变。③上游 1174bpTa 重复序列(rs10566781)。(2)第 3 外显子第 243 位 密码子 C→T(rs4986934)，为编码精氨酸的同义突变。(3) 第 4 外显子第 325 位密码子 C→G(rs1801132)，为编码脯氨 酸的同义突变。(4) 第 8 外显子第 594 位密码子 G→A (rs2228480)，为编码苏氨酸的同义突变。有研究结果显示， EＲα 基因多态性位点 rs2234693 和 rs9340799 的检测可能与预测乳腺癌的发病风险有一定的相关性。Tiemeier 等［5］研究发现， rs2234693-rs9340799 组成的单体型增加了焦虑障碍的患病风险，且与女性焦虑症相关联。在中国汉族人群中，EＲα 基因单个多态性位点 rs2234693 和 rs9340799 与精神分裂症(SZ)不存在关联，但它们组成的单体型与 SZ 易感性有关，一定程度上支持 EＲα 基因为 SZ 候选基因。对 EＲα 基 因内含子的多态性研究主要集中在 EＲα 基因第一内含子Pvu Ⅱ和 XbaⅠ酶切位点上，其中 Pvu Ⅱ多态性是内含子 1 中 T→C 点突变所致，Xba Ⅰ多态性则是发生在距 Pvu Ⅱ下 游50bp 处的 G→A 置换。有关 EＲα 多态性和抑郁的相关性研究结果并不一致，雌激素与抑郁等情感障碍关系复杂。 Tsai 等研究表明，重度抑郁组和健康对照组间 EＲa 基因型。多态性包括 Pvu Ⅱ酶切多态性基因型(PP、Pp、pp)和 Xba Ⅰ 多态性基因型(XX、Xx、 xx)分布的比较，差异无统计学意义; 女性重度抑郁组和健康对照组的 PP 基因型及 x、 p 等位基因频率比较，差异有统计学意义。提示在女性中 EＲα 多态性 可能增加严重抑郁症的易感性。 雌激素受体 β 基因的多态性研究主要集中在外显子上，第 5 外显子的配体结合区可发生 G→A 点突变，第 8 号外显子的 3 端非编码区可发生 A→G 点突变，当这两处点突变发生后则分别出现限制性内切酶 ＲsA-I 和 Alu-I 的识别位 点。有学者对 ＲsA-I 酶切多态性基因型 rr、Ｒr、ＲＲ 和等位 基因 r、 Ｒ 频率比较，差异无统计学意义(P ＞ 0．05)和 Alu-I 酶切多态性基因型 aa、Aa、AA 频率比较，差异无统计学意义 (P ＞0． 05)，但产后观察组 A 等位基因频率高于对照组(P ＜ 0． 05);得出含 A 等位基因的基因型可增加患产后抑郁症风险，提示在女性中 EＲβ 多态性可能增加抑郁症的易感性。 国外多个研究报道 EＲβ 基 因 的 D1451026、rs1256031、 rs1256112、rs3020444 和 rs1152588 与绝经期腰椎骨密度异常 有关。ＲsA-I 和 Alu-I 多态与绝经期综合征的高骨密度、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、无卵症和厌食症存在关联。汤月芬等对 EＲβ 的 2 个 SNPs ( rs1256030 和 rs3020444)进行基因分型，结果显示“T”等位基因导致产妇患产后抑郁的风险是“C”等位基因的 2．72 倍，EＲβ 基因有可能参与了产后抑郁的发病。 EＲα 基因存在 Pvu Ⅱ和 Xba Ⅰ基因多态性，EＲβ 基因存在 ＲsA-I 和 Alu-I 基因多态性，这四种多态性可能影响 EＲ 基因功能和表达，进而影响到 EＲ 生物学活性，最终影响到雌激素的生物学效应。此外，在其他7个基因的11个候选功能基因多态性进行基因分型 ESＲ1 TA 基因-基因相互作用研究，可能与 5-羟色胺转运体有潜在的相互作用。研究结果支持 ESＲ1为产后抑郁症的病因，可能通过血清素信号的调制， ESＲ1 在围绕雌激素的疾病和治疗方面有广泛的影响。 故 PND 的发生也可能与这些基因存在一定的相关性。近期研究显示，雌激素受体的基因多态性与女性的情绪症状的发生相关。胡佳佳等报道，EＲα、 β 单个核苷酸多态性 (SNP)与围更年期抑郁发病的相关性。 2 5-HT 及 5-HTTLPＲ基因多态性与 PND 的相关性单胺类假说认为，抑郁症是由于患者脑内单胺类神经递 质，如 5-轻色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)亦称血清素(serotonin)或(和)去甲肾上腺素(NE)减少所致。胡电等研究发现，产后抑郁的发生可能也与 5-HT 功能低下有关。脑中 5-HT 转运功能的下调可引起抑郁、焦虑、惊恐等情绪的发生。近年5-羟色胺转运蛋白(5-HTT)已成为抑郁症病因机制研究的一个新方向，5-HTT 不仅参与了5-HT 的重摄取过程，而且还是许多抗抑郁药物的作用靶点。临床广泛使用的选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂(SSＲIs)可选择性与 5-HTT 结合，抑制了突触前对 5-HT 的重摄取，使得突触间隙 5-HT 含量增加，从而发挥抗抑郁作用，如氟西汀、帕罗西汀等临床治疗抑郁症效果良好。而学者们接着又探索了是否会有抑郁症的易感基因-5-羟色胺转运蛋白基因多态性与抑郁症相关。人类 5-HTT 基因启动子片段受基因-连锁多态区 5-HTTLPＲ(5-羟色胺转运体启动子基因)的调控，编码 5-HTTLPＲ的基因为 SLC6A4，此基因具有两个等位基因分别为 L(长等 位基因)和 S(短等位基因)，构成 L/L、L/S 和 S/S 3 种等位。基因类型，从而影响了 5-羟色胺转运蛋白的功能和表达。并且对两等位基因的特性研究发现， L 等位基因具有高的转录活性，LL 基因型比 SS 基因型有更高的 mＲNA 转录量和蛋白质表达量。S 等位基因限制 5-HTT 基因启动子的转录启动子的转录活性，导致5-HTT 的低表达。5-HTTLPＲ 和抑郁症发病的关系，国外研究表明， S 等位基因携带者更有可能陷入长时间的警觉、受威胁和反思的状态，增加他们对情感障碍的易感性。王孝祥等通过研究得出 S/S 基因型可能是抑郁症的易感基因之一。S 等位基因可能是抑郁症的易感基因也可能是抑郁症患者自杀的危险基因， L 等位基因可能是保护性基因，特别是女性。S/S 基因型及 S 等位基因可能是精神分裂症患者的易感等位基因。1996 年 Lesch 等报道，5-羟色胺转运体启动子基因多态性(5-HTTLPＲ)与焦虑相关的人格特质存在关联。研究发现，5-HTTLPＲ 的多态性 (L 和 S 型等位基因的频率)在不同种族中有较大差异。宋亚静等研究显示，中国汉族人群中5-HTTLPＲ 多态性和抑郁症相关。在非精神科的队列，5-HTTLPＲ 与生活压力的相互作用在产后可产生抑郁症状。这些发现可能对发展为产后抑郁症状的风险较高的妇女的识别有临床意义。 3 EＲ、5-HTTLPＲ基因多态性两者之间与 PND 的相关性性激素一直被认为参与了抑郁的发生。动物研究数据显示，雌激素水平下降时伴随着 5-HT 递质水平的下降。在大脑中与情绪相关的脑区，激素与神经递质存在共同的神经 通路和受体靶点，如下丘脑-垂体-性腺轴。雌激素受体的解 剖学分布与情感障碍涉及的区域高度一致，这些区域在很大程度上受血清素能性神经元的神经支配。鼠类和灵长类动物的背侧脊核和中央脊核 EＲβ 比 EＲα 有更高水平的表达，大多数的血清素能性的细胞体就位于这些区域。而且 EＲβ 在这些区域表达的细胞大多数是血清素能性细胞。因此， EＲβ 在雌激素调节 5-HT 系统中可能起主要的直接的作用。 2007 年陈静等研究发现，雌激素有明显的抗抑郁作用，EＲβ 活性对雌激素调节神经内分泌和行为功能的促进作用部分是通过直接作用于背侧脊核的 5-羟色胺神经元实现的。 Imwalle 等对雌性小鼠的研究显示，EＲβ 敲除小鼠的纹状核、视前区和海马内5-HT 含量显著下降，中缝背核也有相同的趋势，尾状核的多巴胺含量降低。色氨酸羟化酶(TPH)是 5-HT 合成过程的关键酶，有 TPH1 和 TPH2 两个亚型，雌激素能减少单胺氧化酶的活性，却增加色胺酸羟化酶的活性，从而影响 5-HT 转运体的表达，下调 SEＲTmＲNA、5-HT1A 受 体和上调 TPH、5-HT2A 受体。实验证明，雌激素可增加 TPH 表达，从而增加 5-HT 的量。Gundlah 等通过动物实验证实，雌激素通过 EＲβ 上调 TPH1mＲNA 表达。最近也证 明，TPH2 受 EＲβ 的正性调节。单胺氧化酶(MAO)是5HT降解过程的关键酶，有 MAO-A 和 MAO-B 两个亚型。有 学者对去卵巢的罗猴予以卵巢激素替代，结果显示卵巢激素使脊核中的 MAO-A 减少，而分散的下丘脑核群中 MAO-A 和 MAO-B 都减少。在大鼠模型上也有相同的结果，表明雌激素通过减少 MAO 来保持 5-HT 的水平。Estrand-Camarena于2006 年进行了一项关于卵巢切除 Wistar 雌性大鼠的强迫游泳(FST)模型的研究，抑郁模型大鼠在注射阈下剂量 的外源性17-β 雌二醇和阈下剂量的氟西汀的基础之上，同 时给予 5-HT 受体拮抗剂，发现其削弱了雌二醇和氟西汀合并的抗抑郁作用。而另一组实验表明，5-HT 受体拮抗剂可单独拮抗氟西汀的抗抑郁作用。表明 5-HT 受体拮抗剂也拮抗了雌二醇的抗抑郁作用，雌二醇的抗抑郁作用离不开5HT受体。综上，雌激素和 EＲ 及 5-HT 和 5-HTTLPＲ 基因多态性之间相互作用，且与 PND 的发生可能存在一定的相关性。 综上，雌激素和 EＲ 及 5-HT 和 5-HTTLPＲ 基因多态性分别与抑郁症的发病密切相关，故推断 EＲ、5-HTTLPＲ 基因多态性及两者之间在 PPD 发病过程中可能存在相关性。目前，尚未见围产期抑郁的此两类基因交互作用的报道，这有待于进一步的研究。关于抑郁症的基因研究存在多种目的基因，本研究着重选取激素受体基因、5-羟色胺转运体基因为目的 基因，旨在明确两者之间在围产期抑郁症的发病中是否存在交互作用。其他的基因之间是否也存在交互作用? 随着研究的深入，可逐步明确。研究过程中如何保证样本来源以及所选样本的数量和质量以及定期随访也很重要。从5-HT和雌激素功能的角度出发，我们在多个与抑郁症相关的基因中筛选出雌激素受体基因与5-羟色胺转运体基因，探索这两种基因多态性与围产期抑郁症的交互关系，期望从分子生物学角度找出早期干预围产期抑郁症的有效方法。为早期预防、 早期干预围产期抑郁起到积极的作用，真正实现降低围产期 抑郁的高发病率、高致残率。