子宫内膜异位症的药物治疗进展
摘要 子宫内膜异位症是妇科常见病及多发病之一，该病形态多样，病变广泛，虽属良性疾病，但其表现与恶性肿瘤的生物学类似，该病多见于２５～４５岁的育龄期妇女，生育少、生育晚的女性发病明显多于生育多、生育早者，大多数 患者都患有不同程度的痛经及不育，由于其发病率之高，故日益受到人们的关注，内异症在给患者带来痛苦之时，也 给医务工作者带来很大挑战性，虽然手术治疗仍为首选方法，但考虑手术创伤大，且术后复发率高，因此药物治疗仍 居重要地位，本文就近几年来的子宫内膜异位症药物治疗做一概述。
子宫内膜异位症（ＥＭｓ）是一种雌激素依赖性疾病，它是指具有生长功能的内膜腺体及间质生长在 子宫腔外的身体其他部位，最常见部位为卵巢。文 献报道，育龄期女性中 ＥＭｓ 的发生率为 ６％ ～ １０％，且近年来发病率呈逐渐上升趋势，年龄也日趋年轻化。临床表现主要为痛经、不孕、性交痛等， 严重影响了患者的身心健康及生活质量，成为妇科疾病的疑难杂症之一。临床治疗方法主要有期待疗法、手术治疗及药物治疗。药物治疗可作为治疗 ＥＭｓ的重要手段，近年来随着一些新型药物的出现 也有了更大发展，本文就近年来ＥＭｓ的药物治疗做一概述。
１ 口服避孕药 （ ＣＯＳ）
ＣＯＳ是被最早应用于治疗ＥＭｓ的激素类药物，各种口服避孕药都可用来诱发闭经。临床工作 中常使用低剂量高效孕激素和炔雌醇的复合片，连续周期服用，可以抑制下丘脑－垂体－卵巢轴激素 的分泌，以达到抑制排卵，使内膜萎缩，减少经量，缓解痛经，适用于有轻度内膜异位症的患者。使用 ＣＯＳ不会出现 ＧｎＲＨ－ａ等药物的低雌激素反应，如 患者无生育要求，可以长期使用，停药后即可恢复排卵、生育。主要不良反应有体重增加、胃肠不适及 血栓形成等。
２ 孕激素
孕激素是较传统的治疗药物，其活性比１７ａ－孕酮高６～１０倍，是一种高效孕激素，它能抑制垂体促性腺激素的释放，还可与体内黄体酮和雌激素作用，从而使体内维持低雌激素状态，使子宫内膜蜕膜化、 萎缩继而闭经。此方法副反应小且费用低，能长期和反复给药。常见药物有安宫黄体酮和甲地孕酮、 妇康片等，安宫黄体酮一般剂量为２０～３０ｍｇ／ｄ，连 用３～６个月。甲地孕酮４０ｍｇ／ｄ，妇康片５ｍｇ／ｄ分 次服用。范青云［ ３］采用安宫黄体酮１０ｍｇ／ｄ，１次／ ｄ，同时联合桂枝茯苓胶囊 １ 粒／次， ２ 次／ｄ 治疗 ＥＭｓ，总有效率为９０％，都不同程度减轻了症状，且结合Ｂ超检查包块都有不同程度缩小。此疗法虽 有一定的优点，但它仍存在停药后复发率高的情况。
３ 雄激素类衍生物
３．１ 丹那唑 在７０年代人工合成的１７ａ －乙炔睾丸 酮衍生物，其临床应用较广泛。主要作用是可以减少ＬＨ 及ＦＳＨ 的释放，造成慢性无排卵状态，还可 与子宫内膜雌、孕激素受体结合，造成体内高雄激 素，低雌激素状态，以抑制子宫内膜增殖，使其萎缩， 造成短暂闭经。一般剂量为２００ｍｇ／ｄ。分２～３次 口服，自月经周期第１天开始连用６个月，主要不良反应有多毛、脱发、痤疮及肝损害等。若口服丹那唑副反应重者，可使用含有丹那唑成分的曼月乐宫内节育器，研究表明放置曼月乐宫内节育器对患有 ＥＭｓ伴疼痛，不再要求生育的患者是避孕和治病的有效手段。为减轻不良反应，还可以采用阴道栓剂治疗，可以明显减轻痛经及性交痛、盆腔痛。 ３．２ 孕三烯酮（内美通）为１９ －去甲睾酮衍生物， 是一种合成的甾体类激素，它具有抗雌孕激素作用和抗促性腺激素的作用，通过抑制黄体生成素和卵泡生成素使体内雌激素水平下降，从而抑制子宫内膜生长，使其萎缩。孕三烯酮适用于各类ＥＭｓ的治 疗。可口服也可阴道用药，孕三烯酮口服剂量为 ２．５ｍｇ， ２次／周，减半即可达到相应的临床效果。 研究表明孕三烯酮治疗 ＥＭｓ的效果除弱于 Ｇｎ － ＲＨ－ａ外，明显优于一线口服避孕药，且与其他二线药物相当，与 ＧｎＲＨ－ａ相比，孕三烯酮的成本相对较低，停药后不需额外治疗，也极少造成一些远期影响，副作用较丹那唑轻，治疗效果优于丹那唑，且复发率低，妊娠率高。
４ 促性腺激素释放激素激动剂（ ＧｎＲＨ－ａ）
ＧｎＲＨ－ａ是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的三线药物。是人工合成１０肽化合物，其作用 类似于 ＧｎＲＨ－ａ，但半衰期相对更长。长期应用可使垂体产生相反的作用，引起分泌降调节，使促性腺激素分泌减少，进而造成雌激素分泌减少直至闭经。目前我国常用的ＧｎＲＨ－ａ 类药物 有：亮丙瑞林３．７５ｍｇ，戈舍瑞林３．６ｍｇ，同为月经第１天皮下注射后，每隔２８ｄ注射１次，共３～６次。其不良反应主要为低雌激素引起的围绝经期症状，长期使用可造成骨质疏松，一般建议单独使用该药不应超过６个月。为了避免此不良反应的发生，现多主张采用 “反加疗法”，“反加疗法”是指在不改变药物治疗剂量的前提下，在治疗期间加用其他药物，以减轻或消除药物的不良反应而维持疗效不变。ＧｎＲＨ－ａ联合结合型雌激素０．６２５ｍｇ／ｄ及醋酸甲羟孕酮５ｍｇ／ｄ， 连用３个周期甲羟孕酮反加疗法对控制低雌激素症状安全有效。反加疗法能减少 ＧｎＲＨ－ａ的不良反 应且不影响其疗效。然而既往有肝、肾疾病、已确诊或怀疑为激素依赖性疾病，使用 ＧｎＲＨ－ａ治疗 ＥＭｓ时不宜使用雌激素，可使用二碳磷酸盐化合物预防 ＧｎＲＨ－ａ治疗期间的骨质疏松，避免了雌激素在体内的降解期。一项研究结果显示，ＧｎＲＨ 类似物醋酸曲普瑞林联合戊酸雌二醇与安宫黄体酮治疗子宫内膜异位症，可以缓解盆腔疼痛、痛经、性 交痛，纠正低雌激素状态，进而改善因低雌激素状态所致的绝经期症状，降低潮热盗汗、失眠、乏力、情绪 波动、性欲减退、骨痛、头晕等不良反应发生。
５ 米非司酮
米非司酮是孕激素受体结合剂，通过与孕激素受体结合来阻断孕酮，抑制孕激素分泌，使内膜萎缩 从而达到闭经状态，抑制异位内膜种植于腹腔，使临床症状缓解或消失。经研究证明米非司酮治疗 ＥＭｓ的疗效较为满意，不同种类及体积的子宫内膜 肿瘤，对米非司酮敏感度不同，比较结果，治疗效果最理想的是卵巢 ＥＭｓ，其次是子宫腺肌病，最差的是混合性 ＥＭｓ，但服药后，均能改善临床症状。杨春莲对３０例ＥＭｓ患者于月经来潮第１天给予米 非司酮１２．５ｍｇ空腹口服， １次／ｄ，连续服用６个月。 研究证明小剂量米非司酮治疗ＥＭｓ可改善患者的 临床症状和体征，降低患者的ＦＳＨ、 Ｐ、ＬＨ、 Ｔ及 Ｅ２ 水平，副作用小。
６ 芳香化酶抑制剂（ ＡＩｓ）
ＡＩｓ是由血红蛋白和酶蛋白构成的一种限速酶，一般认为，其治疗 ＥＭｓ的机制一是通过抑制卵 巢和卵巢外组织 Ｐ４５０ａｒｏｍ 的活性，降低血清和局部病灶雌激素的浓度；二是降低异位病灶局部 Ｐ４５０ａｒｏｍ 的表达，从而抑制或阻断上述不利的正反馈，达到治疗目的。应用 ＧｎＲＨ－ａ治疗绝经前 ＥＭｓ、子宫肌瘤患者时，可考虑联合应用 ＡＩｓ缓解 ＧｎＲＨ－ａ的早期点火效应，此外在 ＥＭｓ和子宫肌瘤的治疗中，引起的副作用，特别是对骨健康的影响并不明显。宋淑芳等研究表明芳香化酶抑制剂－来曲唑能够明显缩小大鼠异位病灶的体积，这表明来曲唑对治疗ＥＭ 大鼠治疗有效。
７ 抗血管生成治疗
血管生成过度是促进多种疾病发生发展的关键因素。ＥＭｓ患者早期异位内膜组织血管生成过度，新生血管形成是异位内膜成功种植生长的必要条件，因此对于ＥＭｓ患者抑制血管生成可能成为治疗 ＥＭｓ的可行方法。但目前大部分的研究结果都处于动物实验阶段，如何向人类过渡还有待于研究。 ＣＤ１０５在肿瘤中与血管生成关系密切，在肿瘤的诊断、对治疗反应的监测及预后的预测方面具有重要作用。且以 ＣＤ１０５为靶点的抗血管生成治疗亦具 有很多潜在的优势和广阔的应用前景。抗血管生成药物成为值得期待的新型药物。
８ 免疫治疗
ＥＭｓ被认为与自身免疫性疾病相似。主要表现为免疫细胞数量和功能异常，自身抗体的产生，细胞因子含量及活性的改变等。免疫机制在子宫内膜异位症的各个环节起了关键作用。通过该项研究表明， ＩＣＡＭ１在ＥＭｓ发病之中起着重要作用。因此阻断ＩＣＡＭ１途径可能抑制 ＥＭｓ的发生。现有的实验证实了免疫调节剂如抗肿瘤坏死因子α类药物、干扰素α２ｂ、白细胞介素１２治疗 ＥＭｓ的有效性，但临床研究仍十分少见。
９ 腹腔镜手术联合药物治疗
手术治疗术后高复发率一直困扰着医患人员。 近年来术后辅以药物巩固治疗已广泛应用于临床， 可以预防或延缓复发。有研究表明在腹腔镜手 术的基础上，使用孕三烯酮的妊娠率为５４．０％（４７／ ８７），使用 ＧｎＲＨ－ａ的妊娠率为６０．８％（８７／１４３），表明 ＧｎＲＨ－ａ可提高腹腔镜术后妊娠率。王毅选取不同的治疗方案对１１２例ＥＭｓ患者进行治疗，结果发现： Ｂ组患者治疗总有效率（８９．２９％）明显高于 Ａ组（７３．２１％）（ Ｐ ＜０．０５），随访１年， Ａ 组患者复 发率（ １４．２９％）明显高于Ｂ组（３．５７％）（ Ｐ ＜０．０５）， Ｂ 组患者受孕率（５５．３６％）明 显 高于Ａ组（ ３５．７１％）（ Ｐ ＜０．０５），两组患者均未见明显不良反应发生，可见，米非司酮辅助手术治疗ＥＭｓ临床疗效确切，不良反应少，安全可靠，复发率低且受孕率高，能明显改善患者的预后和生活质量，值得进一步推广。 近年来，随着医学技术的不断发展，临床医生的不断研究，治疗ＥＭｓ的药物应用于临床实践中越来 越多，但由于各类药物在治疗疾病的同时还存在不同程度副反应，所以不同程度的限制了其使用。如何缓解患者症状，减轻药物的不良反应以及提高妊娠率是未来的研究方向。