HPV 检测作为宫颈癌一线初筛方法的是与非

  • 时间:2015-10-15 14:17:57
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HPV 检测作为宫颈癌一线初筛方法的是与非

      编者按:近期临床上对 ATHENA 终点数据中 HPV 筛查策略的敏感性提出质疑,进而引发关于 HPV 检测是否可用于宫颈癌一线初筛的讨论。为此,CSCCP 主席、北京大学人民医院魏丽惠教授对此带来的困惑进行了深入探讨。

      2015 年初,妇科肿瘤协会(SGO)和美国阴道镜和宫颈病理协会(ASCCP)联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测(hrHPV)作为初筛方法用于宫颈癌筛查:过渡期临床指导》(Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervicalcancer screening: Interim clinical guidance)。

      该文的发布,是 2014 年 cobas® HPV 被 FDA 批准可用于初筛之后,为指导实践应用,代表着相关学术团体的 13 位专家回顾历年相关文献,共同讨论制定的指导意见。《过渡时期临床指导》使得 HPV 作为初筛方法在美国的实践有了学术指导性文件。

      推荐 hrHPV 初筛起始年龄为 25 岁,若初筛阴性,再次筛查间隔为 3 年;21 岁以上 25 岁以下女性继续沿用现有的单独细胞学筛查方案;HPV16/18 型阳性者,有高度的病变风险,应立即转阴道镜;而 HPV16   和 18 型之外的其它 12 种高危 HPV 阳性者,应结合细胞学进一步分流。该《过渡时期临床指导》使美国对于预防宫颈癌的筛查方案由既往可供选择的两种,增加到三种。

      焦点一:HPV 初筛策略敏感性如此之低,能否胜任宫颈癌初筛?

      该指导意见和 2014 年 cobas® HPV 被 FDA 批准用于初筛的主要依据是美国本土最大的 FDA 注册的前瞻性宫颈癌筛查临床试验 ATHENA 研究。ATHENA 研究终点数据显示,三年作为一个筛查周期,三种不同的策略:细胞学筛查、细胞学联合 HPV 策略(25-29 岁细胞学筛查;30 岁及以上细胞学 +HPV 双筛)、HPV 初筛(HPV16、18 和其他 12 种高危亚型)对于 CIN3+ 的敏感性分别是 47.8%、61.7%、76.1%,特异性分别是 97.1%、94.6%、 93.5%。

      为何敏感性如此之低?以下数据同样来源于 ATHENA 研究:对 ASC-US 人群进行分流,cobas® HPV 和 HC2 对 CIN3+ 的敏感性分别为 93.5%,91.3%;特异性分别为 69.3%,70.0%;阳性预测值 8.4%,8.5%;阴性预测值 99.7%,99.6%。为何都是敏感性,差别如此之大?后面数据显示 cobas® HPV 与 HC2 方法检测效力相当,基于此 2011 年 cobas® HPV 获得美国 FDA 批准可用于细胞学 ASC-US 的分流检测;可辅助细胞学联合筛查用于 30 岁以上女性宫颈癌筛查。

      难以理解的是筛查策略敏感性如此之低,为何 FDA 竟然批准 cobas® HPV 用于初筛,并且学术团体也发布了相应的《过渡时期临床指导》?

      分析两组数据,不难发现其中的差别。前面的数据反映的是 3 年一个周期的宫颈癌筛查策略的敏感性,后面的数据反映的是检测方法敏感性。HPV 检测方法敏感性是指检测人群 CIN3+ 病例中 HPV 阳性者所占的比例。策略敏感性为特定筛查策略检出目标人群中 CIN3+ 病例的比例。

      筛查策略是由筛查方法、分流方法和筛查间隔所组成。ATHENA 研究中 HPV 初筛策略所采用的方法是 HPV 初筛,对于 HPV16 或 18 阳性者直接进行阴道镜检测。其他 12 型阳性者进行细胞学分流,细胞学阴性者,1 年复查;细胞学异常者直接进行阴道镜检查。部分病例在细胞学分流过程中漏诊,造成高级别病变不能有效检出,从而间接影响到 HPV 初筛策略敏感性。ATHENA 联合筛查策略敏感性(61.7%)低于 HPV 初筛策略(76.1%),似乎与常理不符。

      现行美国指南对于联合筛查结果细胞学阴性 HPV 阳性者有两种选择,1 年复查或进行 HPV16、18 分型检测。ATHENA 研究设计遵循该指南,细胞学阴性 HPV 阳性者采用的是 1 年后复查而未进行分型检测,同样的细胞学问题影响到联合筛查策略敏感性。ATHENA 研究细胞学筛查策略敏感性仅 47.8%。是否 ATHENA 研究中细胞学检测实验室水平太低不具有代表性呢?作为美国注册的最大规模前瞻性实验,为了更真实并且更具有代表性地反映美国细胞学检查实际情况,ATHENA 研究选择了 4 个美国 CAP 认证的实验室进行细胞学检查,采用 TBS 的报告方式。

      从终点研究结果我们看到的是,即便是在美国细胞学严格质量控制体系下,以细胞学为主体的筛查策略敏感性依然不容乐观,HPV 初筛策略优于细胞学筛查策略。既然可以接受细胞学筛查作为宫颈癌筛查方法,还有什么理由可以拒绝优于细胞学的 HPV 检测呢?实际上对于 HPV 作为初筛,我们更应该关注是否由于 HPV 的过度敏感而造成更多的阴道镜检查,以及由此可能造成的患者压力过大和不必要的过度治疗?

      ATHENA 研究 3 年最终结果显示,相比单独细胞学策略及联合筛查策略,HPV 初筛策略不仅拥有更高的筛查敏感性,且每检出一例 CIN3+ 所需阴道镜检查数量与联合策略相似,从而支持 HPV 可作为除细胞学、细胞学 HPV 联合检测之外,另外一种可供选择的方法。

      焦点二: HPV 用于宫颈癌一线初筛是否会造成 HPV 阴性病例的漏诊?

      近期发表的一项研究对美国几家癌症注册机构的 777 例宫颈癌组织标本进行了系统性评估,发现 91% 病例中存在致癌性 HPV。还有大量基于医院的回顾性数据也显示 HPV 阴性的宫颈癌并不罕见。HPV 初筛是否会漏诊大量宫颈癌?已经公认,没有任何一种方法可以检测出所有的宫颈癌,包括细胞学 HPV 联合筛查。

      在我们关注 HPV 阴性宫颈癌数据时,不容忽视其实验设计。部分文章是从医院诊断的 CIN 或癌病例中回顾性追溯细胞学和 HPV 结果。有些影响数据结果判断的重要问题并没有提及:患者医院就诊的病因是什么?是筛查异常转诊过来的,还是有临床症状就诊的?临床就诊患者行细胞学和 HPV 检测,阳性检出率和健康筛查人群不一样。

      晚期宫颈癌患者,HPV 阴性和细胞学结果阴性都不少见,其中不乏取材问题造成的假阴性。尤其是目前部分 HPV 检查方法不能评价取材标本是否合格满意。美国目前批准的可以应用于宫颈癌筛查的 HPV 检测有四种方法,但批准可以应用于一线宫颈癌筛查的方法只有 cobas® HPV 检测。另外,普通人群筛查的目标是早期发现宫颈癌和癌前病变,客观地看,宫颈浸润癌不属于普通人群筛查目标。

总结:

      临床医生不能忽视基于人群的筛查数据,它代表了一种普遍性,但也不能完全套搬用于临床患者的疾病诊治。前者是健康人群,而后者是有症状的个体。前者是在无症状人群中寻找可能的患者,而后者是在有症状个体中明确疾病来源。ATHENA 研究终点结果显示:三组年龄大于等于 25 岁的细胞学阴性、HPV 阴性、细胞学和 HPV 均阴性人群,3 年 CIN3 及以上病变的累积发病率(cumulative incidence rate, CIR)分别为 0.8%、0.3%、0.3%。

      正如美国 ASCP 前任主席 Mark H. Stoler 在最新发表的文献中提到的,尽管 HPV 检测作为一线初筛具备 「科学、安全和简单」的特点,但临床上更应结合宫颈癌筛查的实际环境,采用多元化筛查策略,而不应过分强调 HPV 一线初筛与联合筛查孰优孰劣。2015 年我国 CSCCP 第一届会议中,魏丽惠教授强调我们更应该基于我国实情,普通人群中细胞学 HPV 联合筛查短期内难以实现,我国更适用多元化的宫颈癌筛查策略。

       国外严谨的试验设计和具有说服力的试验结果,反映的是当地的情况,不一定适应于中国。尤其是近年我国 HPV 检测技术飞速发展,临床应用的检测方法多达 60 余种,多数缺乏临床验证。检测病毒并不是宫颈癌筛查的目标,筛查目的在于发现高级别及以上病变。如何规范 HPV 检测市场是目前我国家药监部门的关注重点。

 

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